FDA advisory committee recommends approval of immunotherapy to delay kind 1 diabetes

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Ein FDA-Beratungsgremium stimmte mit 10 zu 7 für die Empfehlung der Zulassung von Teplizumab, um die Entwicklung von Typ-1-Diabetes bei Kindern und Erwachsenen mit hohem Risiko zu verzögern. Die meisten Ausschussmitglieder äußerten Bedenken hinsichtlich der Größe und Sicherheit der Studie.

Michael J. Blaha

Bei der Stimmabgabe gaben die meisten Mitglieder des Beratenden Ausschusses für endokrinologische und metabolische Arzneimittel an, sie hätten Probleme damit, die Zulassung von Teplizumab (Provention Bio), einem humanisierten monoklonalen Anti-CD3-Antikörper, zu empfehlen, von dem in einer randomisierten klinischen Studie gezeigt wurde, dass er die Entwicklung von verzögert Typ-1-Diabetes im Median von bis zu 2 Jahren bei Kindern im Alter von 8 Jahren nach einer einzigen 14-tägigen Einnahme des Arzneimittels. Die Mitglieder wogen die Bedeutung der Reduzierung der bekannten Krankheitslast und der Komplikationen bei Typ-1-Diabetes mit Fragen der Wirksamkeit und potenziellen Sicherheitsbedenken ab.

FDA-Hauptsitz in WashingtonQuelle: Adobe Stock

„Ich habe mit Ja gestimmt. Ich war jedoch in diesem Fall sehr konfliktreich und mein „Ja“ ist sehr qualifiziert. “ Michael J. Blaha, MD, MPH, Professor für Kardiologie und Epidemiologie und Direktor für klinische Forschung am Johns Hopkins Ciccarone Center zur Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, sagte nach der Abstimmung. „Meiner Meinung nach ist das Risiko-Nutzen-Verhältnis hier sehr gering, und ich würde dieses Medikament nur für die genaue Angabe der Studie zulassen. … Ich denke, dies ist eine vielversprechende, paradigmenwechselnde Therapie, die weiterentwickelt werden muss, aber ich bin sehr skeptisch gegenüber dem gesamten Datenbestand, um noch mehr als nur die engste Genehmigung zu erhalten. “

David M. Nathan

Ausschussmitglied David M. Nathan, MD, Der Direktor des Diabeteszentrums des Massachusetts General Hospital und Professor für Medizin an der Harvard Medical School, der mit „Nein“ stimmte, sagte, die geringe Studiengröße erschwere es, Risiken und Nutzen in Einklang zu bringen, und die Bedeutung einer Verzögerung der Diagnose sei unbekannt.

“Ich hatte enorme Probleme mit dieser Abstimmung, nachdem ich den Patienten mit Typ-1-Diabetes aufmerksam zugehört hatte”, sagte Nathan nach der Abstimmung. „Nachdem wir 40 Jahre lang klinische Studien zu Typ-1-Diabetes durchgeführt haben, benötigen wir mehr Daten, sowohl hinsichtlich der Wirksamkeit als auch der Sicherheit. Ich würde es hassen, Jahre später herauszufinden, dass wir tatsächlich mehr Schaden als Nutzen angerichtet haben, insbesondere wenn man bedenkt, dass sich die Behandlung von Diabetes rasant weiterentwickelt. “

Studiendaten

Wie Healio zuvor berichtete, zeigten Daten, die 2019 im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden, dass Kinder und Erwachsene, die am wahrscheinlichsten an Typ-1-Diabetes erkranken, in der Lage waren, die Krankheit bis zu 2 Jahre lang abzuwehren, nachdem sie eine einzige 14-tägige Behandlung mit Teplizumab erhalten hatten.

Innerhalb einer Kohorte von 76 Teilnehmern im Alter von mindestens 8 Jahren stellten die Forscher fest, dass während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 745 Tagen 43% gegenüber 72% der Teilnehmer, die Teplizumab gegenüber Placebo erhielten, Typ-1-Diabetes entwickelten. Die annualisierte Diagnoserate betrug 14,9% gegenüber 35,9% bei den mit Teplizumab bzw. Placebo behandelten Personen. Insgesamt 25 Teilnehmer in der Teplizumab-Gruppe vermieden Typ-1-Diabetes insgesamt im Vergleich zu den neun Teilnehmern, die Placebo erhielten. Für diejenigen, die die Krankheit entwickelten, war die Zeit vom Ausgangswert bis zur Diagnose für diejenigen in der Teplizumab-Kohorte fast doppelt so lang wie für die Placebo-Kohorte (48,4 Monate gegenüber 24,4 Monaten; P <0,006).

In einem ausführlicheren Follow-up der randomisierten kontrollierten Studie (Median 923 Tage), die im März in Science Translational Medicine veröffentlicht und auch von Healio berichtet wurde, beobachteten die Forscher eine anhaltende Verzögerung bei der Entwicklung von Typ-1-Diabetes bei Teilnehmern, denen Teplizumab zugeteilt wurde sowie verbesserte Beta-Zell-Funktion für Personen mit hohem Risiko.

Während der Nachuntersuchung entwickelten 50% der mit Teplizumab behandelten Teilnehmer und 78% der Placebogruppe Typ-1-Diabetes mit einer HR von 0,457 (P = 0,01). Die medianen Zeiten bis zur Typ-1-Diabetesdiagnose betrugen 59,6 Monate bzw. 27,1 Monate.

Kevan Herold

“Wenn Sie jemanden fragen, der an Typ-1-Diabetes leidet, wird er Ihnen sagen, dass jeder Tag, an dem Sie die klinische Diagnose verzögern können, wichtig ist.” Kevan Herold, MD, sagte der CNH Long Professor für Immunbiologie und Medizin an der Yale School of Medicine, als er während des Treffens im Namen von Provention Bio präsentierte. „Menschen mit Typ-1-Diabetes müssen die Krankheit 24 Stunden am Tag, 7 Tage die Woche und 365 Tage im Jahr behandeln. Es geht weit über eine Diagnose hinaus. Es ist eine ständige Belastung für Patienten und jeden, der mit ihnen lebt. “

Fragen der Studiengröße, Sicherheit

In vor dem Treffen veröffentlichten Informationsdokumenten stellte die FDA fest, dass die Studie TN-10 „relativ klein“ war und nur 44 Patienten Teplizumab ausgesetzt waren. In anderen kontrollierten klinischen Studien, die in eine Metaanalyse einbezogen wurden, wurden jedoch mehr als 750 Patienten mit neu auftretendem Typ-1-Diabetes Teplizumab ausgesetzt.

“Die niedrige Prävalenz von Typ-1-Diabetes im Stadium 2 macht es schwierig, Risikopatienten für klinische Studien zu identifizieren. Studien von relativ langer Dauer sind erforderlich, um die Ergebnisse zu beobachten und den Behandlungsnutzen zu quantifizieren”, erklärte die FDA. „Darüber hinaus gibt es keine zugelassenen Therapien, um das Auftreten von Typ-1-Diabetes zu verzögern, was auf einen ungedeckten Bedarf in diesem therapeutischen Bereich hinweist. Angesichts der Schwere und Seltenheit der Krankheit, des Mangels an Behandlungen zur Verzögerung ihres Ausbruchs und der Unpraktikabilität der Durchführung einer zweiten klinischen Langzeitstudie erscheint es daher angebracht, diese einzelne Studie plus bestätigende Nachweise als potenziell den Standard für zu betrachten substanzielle Beweise für die Wirksamkeit. “

Sicherheitsbedenken wurden ebenfalls hervorgehoben. Sowohl bei TN-10 als auch bei der neu auftretenden Typ-1-Diabetes-Population umfassten die im Zusammenhang mit der Behandlung mit Teplizumab identifizierten Risiken das Cytokin-Freisetzungssyndrom (CRS), vorübergehende Erhöhungen der Leberenzyme und gelegentlich Bilirubin-Erhöhungen, häufig als Teil von CRS und vorübergehender Lymphopenie. Darüber hinaus konnten etwas mehr als 10% der Studienteilnehmer nicht den vollständigen Verlauf von Teplizumab erhalten, nachdem sie die protokollspezifischen Entzugskriterien erfüllt hatten, die normalerweise mit Laboranomalien zusammenhängen. “Darüber hinaus beeinflusst Teplizumab die T-Zell-Signalübertragung und kann eine Immunsuppression verursachen”, erklärte die FDA. „Ein mögliches Ergebnis der Immunsuppression kann ein höheres Infektionsrisiko und theoretisch ein höheres Risiko für zukünftige Malignitäten sein. Abgesehen von einer höheren Häufigkeit schwerwiegender Infektionen in der Sicherheitsdatenbank der TN-10-Studie wurde in der gesamten Sicherheitsdatenbank keine Infektion als wichtiges Behandlungsrisiko vorgeschlagen. “

Ein “Gewinn” für Patienten

Trotz Sicherheitsbedenken sprachen Kliniker, Menschen mit Typ-1-Diabetes und ihre Familienangehörigen leidenschaftlich über die Möglichkeit, die täglichen Belastungen der Krankheit zu verzögern, und über die Risiken, die sie bereits mit der Insulintherapie eingehen.

Jeremy H. Pettus

“Ein ‘Gewinn’ für Typ-1-Diabetes war schwer zu erzielen” Jeremy H. Pettus, MD, Assistenzprofessor für Medizin an der School of Health Sciences an der Universität von Kalifornien, San Diego, in La Jolla, Kalifornien, der auch Typ-1-Diabetes hat, sagte während des öffentlichen Kommentarteils des Treffens. „Diese Therapie ist nicht nur ein Gewinn, sondern auch ein Meilenstein für die Diabetesversorgung. Wir alle reden über das Heilmittel, als würde es uns in einer Pille gereicht. Krankheiten werden selten, wenn überhaupt, auf diese Weise geheilt. Die Heilung beginnt mit einem Paradigmenwechsel … und genau das ist Teplizumab. Es ist ein sehr wörtlicher erster Schritt, um endlich den Typ-1-Diabetes an seiner Grundursache anzugehen. “

Mark Atkinson, PhDDer Jeffrey Keene-Familienprofessor an der Universität von Florida und Direktor des Diabetes-Instituts der Universität von Florida sagte, Teplizumab erreiche das Ziel, Krankheiten mit minimalen Sicherheitsbedenken zu verzögern, und werde von Patienten und Klinikern gleichermaßen begrüßt.

Mark Atkinson

“Für viele wird der Begriff” Diaversary “verwendet, um das Datum zu beschreiben, an dem ihre Diagnose gestellt wird, da er einen Tag darstellt, an dem sich ihr Leben für immer verändert hat”, sagte Atkinson während eines öffentlichen Kommentars. “Wenn Teplizumab von dieser Regulierungsbehörde zugelassen wird, bin ich fest davon überzeugt, dass sich der” Diaversar “für Personen, die an Typ-1-Diabetes erkranken sollen, verzögert und für einige dieses Datum nicht einmal in einem Kalender eingetragen wird.”

Die Empfehlungen des Beratungsgremiums sind unverbindlich, obwohl die FDA ihren Vorschlägen häufig folgt.

Verweise:

Informationen zur FDA-Unterrichtung. Verfügbar unter: https://www.fda.gov/media/149388/download.

Informationen zum Bio-Briefing zur Prävention. Verfügbar unter: https://www.fda.gov/media/149389/download.

Perspektive

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Viral Shah, MD)

Viral Shah, MD

Die Entscheidung des Panels (10-7) ist aufregend und überraschend. Die meisten Panelmitglieder standen der kleinen Stichprobengröße und nur einer großen klinischen Studie mit einer gewissen Heterogenität als Reaktion auf die Behandlung skeptisch gegenüber.

Es gab viele großartige Geschichten von Patienten und ihren Familienmitgliedern und Ärzten, die von Typ-1-Diabetes betroffen waren, über die Belastung durch das Leben mit dieser Krankheit und den Bedarf an Medikamenten zur Verhinderung oder Verzögerung des Ausbruchs der Krankheit. Auf dieser Seite stimme ich voll und ganz zu – ja, wir brauchen etwas, um Typ-1-Diabetes zu verzögern. Es ist wichtig.

Die andere Seite der Geschichte ist die Besorgnis über die Studienergebnisse und die langfristige Sicherheit dieses Arzneimittels. Meiner persönlichen Meinung nach ist die Hauptsorge, die ich habe, ob die TN-10-Studie stark genug ist, um zu dem Schluss zu kommen, dass sich die Entwicklung von Diabetes um 2 Jahre verzögert. Die Daten legen auch nahe, dass Menschen mit HLA-DR3-Haplotypen nicht gut auf diese Behandlung ansprechen; HLA-DR4-Haplotypen sprechen jedoch gut an.

Ich bin sowohl aufgeregt als auch vorsichtig über die Entscheidung des Panels. Es wird sehr wichtig sein, wie die FDA die Kennzeichnungsindikation für dieses Medikament erstellt, da wir wissen, dass nach der Zulassung des Arzneimittels die Möglichkeit besteht, die Verwendung außerhalb der Indikation ohne viele Beweise zu erhöhen. Das wollen wir nicht. Eine weitere Studie und Langzeit-Follow-up der TN-10-Studienkohorte ist definitiv gerechtfertigt.

Viral Shah, MD

Assoziierter Professor für Medizin, Pädiatrie

Barbara Davis Zentrum für Diabetes, Erwachsenenklinik

Anschutz Medical Campus der Universität von Colorado

Offenlegung: Shah meldet keine relevanten finanziellen Angaben.

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